Cystic Fibrosis, Gangguan Paru yang Perlu Diwaspadai

MediaPerawat.id – Cystic fibrosis (CF) adalah gangguan bawaan yang menyebabkan kerusakan parah pada paru-paru, sistem pencernaan dan organ-organ lain dalam tubuh.

Sampai zaman yang relatif modern, fibrosis kistik kurang dipahami. Pada tahun 1949, Lowe et al. mendalilkan bahwa fibrosis kistik harus disebabkan oleh cacat genetik dari pola resesif autosomal pewarisan penyakit. Kadar garam yang tinggi dalam keringat pasien dengan fibrosis kistik menunjukkan kelainan dalam transportasi elektrolit dari kelenjar keringat. Para peneliti sekarang tahu bahwa fibrosis kistik adalah gangguan resesif autosomal dari fungsi kelenjar eksokrin yang paling sering mempengaruhi orang-orang keturunan Eropa Utara pada tingkat 1:3500. Ini adalah penyakit kronis yang sering menyebabkan infeksi sinopulmoner kronis dan insufisiensi pankreas. Penyebab kematian yang paling umum adalah penyakit paru-paru stadium akhir. Kegiatan ini meninjau workup fibrosis kistik dan menjelaskan peran profesional kesehatan yang bekerja sama untuk mengelola kondisi ini.

Fibrosis kistik mempengaruhi sel-sel yang menghasilkan lendir, keringat, dan cairan pencernaan. Cairan yang dikeluarkan ini biasanya tipis dan licin. Tetapi pada orang dengan CF, gen yang rusak menyebabkan sekresi menjadi lengket dan tebal. Alih-alih bertindak sebagai pelumas, sekresi menyumbat tabung, saluran, dan lorong, terutama di paru-paru dan pankreas.

Meskipun fibrosis kistik bersifat progresif dan membutuhkan perawatan sehari-hari, orang dengan CF biasanya dapat menghadiri sekolah dan bekerja. Mereka sering memiliki kualitas hidup yang lebih baik daripada orang-orang dengan CF dalam beberapa dekade sebelumnya. Peningkatan dalam skrining dan perawatan berarti bahwa orang dengan CF sekarang dapat hidup hingga pertengahan hingga akhir 30-an atau 40-an, dan beberapa hidup sampai usia 50-an.

Etiologi

CF disebabkan oleh mutasi genetik pada gen pada kromosom 7 yang mengkode protein regulator konduktansi transmembran protein (CFTR), yang berfungsi sebagai saluran klorida yang diaktifkan cAMP transmembran. Kedua salinan gen bermutasi dalam penyakit klinis.

Ada lebih dari 2000 mutasi berbeda pada gen CFTR yang dapat menyebabkan penyakit. Mutasi ini dibagi menjadi lima kelas:

Sintesis protein yang rusak
Pemrosesan protein yang rusak
Peraturan yang tidak teratur
Konduktansi klorida rusak
Perputaran saluran yang dipercepat

Epidemiologi

Mutasi yang paling umum adalah delta F508, yang ditemukan pada 70% pasien kulit putih Amerika dengan CF dan dua pertiga dari semua kasus di seluruh dunia. Mutasi ini adalah mutasi kelas 2 dari pelipatan abnormal protein CFTR, yang menyebabkan kerusakan dini di dalam alat Golgi. Mutasi delta F508 umumnya menyebabkan insufisiensi pankreas eksokrin dan kemungkinan mekonium ileus yang lebih tinggi.

Patofisiologi

Disfungsi kelas 1 adalah hasil dari mutasi yang tidak masuk akal, frameshift, atau splice-site, yang mengarah pada penghentian prematur dari urutan mRNA. Ini gagal menerjemahkan informasi genetik ke dalam produk protein dengan total ketiadaan protein CFTR berikutnya, dan sekitar 2% hingga 5% dari hasil kasus fibrosis kistik.

Disfungsi kelas 2 mengakibatkan pemrosesan abnormal pasca-translasi protein CFTR. Langkah dalam pemrosesan protein ini sangat penting untuk transit protein intraseluler yang tepat. Akibatnya, CFTR tidak dapat dipindahkan ke lokasi seluler yang benar.

Disfungsi kelas 3 ditandai dengan berkurangnya aktivitas protein sebagai respons terhadap pensinyalan intraseluler. Hasilnya adalah saluran protein yang terbentuk sepenuhnya di membran seluler yang tidak berfungsi.

Disfungsi kelas 4 adalah ketika protein diproduksi dan dilokalisasi dengan benar ke permukaan sel. Namun, laju aliran ion klorida dan durasi aktivasi saluran setelah stimulasi menurun dari normal.

Disfungsi kelas 5 adalah penurunan konsentrasi saluran CFTR dalam membran seluler sebagai akibat dari degradasi cepat oleh proses seluler. Ini termasuk mutasi yang mengubah stabilitas mRNA dan lainnya yang mengubah stabilitas protein CFTR matang.

Hasil dari semua mutasi adalah penurunan sekresi klorida dan akibatnya meningkatkan resorpsi natrium ke dalam ruang seluler. Peningkatan reabsorpsi natrium menyebabkan peningkatan resorpsi air dan bermanifestasi sebagai sekresi lendir yang lebih tebal pada lapisan epitel dan sekresi yang lebih kental dari jaringan eksokrin. Sekresi lendir yang menebal di hampir setiap sistem organ yang terlibat mengakibatkan penyumbatan lendir dengan patologi obstruksi. Organ yang paling sering terkena termasuk sinus, paru-paru, pankreas, sistem empedu dan hati, usus, dan kelenjar keringat.

Penyakit sinus terjadi ketika viskositas sekresi meningkat yang menghalangi ostia sinus. Proses tambahan sering ada di sini. Ini termasuk disfungsi siliaris, peningkatan mediator inflamasi, dan peningkatan kolonisasi bakteri dengan patogen seperti Pseudomonas aeruginosa. Hasil dari sindrom ini adalah gangguan pembersihan sekresi sinus. Selanjutnya, sinusitis kronis terjadi, dan kerusakan struktural sekunder dapat terjadi.

Penyakit paru-paru terjadi sebagai obstruksi spektrum dari sekresi lendir yang menebal. Penting untuk dicatat bahwa paru-paru pasien CF normal dalam rahim, saat lahir, dan setelah lahir. Hasil penyakit sebagai efek kaskade setelah infeksi dan proses inflamasi selanjutnya. Lendir yang menempel di bronkiolus menghasilkan gambaran klinis penyakit paru-paru obstruktif. Sebagai hasil dari obstruksi, lingkungan yang optimal untuk pertumbuhan bakteri diciptakan di dalam saluran udara. Bronkiektasis dan produksi dahak purulen tebal lebih lanjut terjadi. Bagian dari reaksi inflamasi termasuk produksi neutrofil interleukin-8 dari sel epitel, yang berfungsi sebagai secretagogue, meningkatkan sekresi lendir, sehingga menciptakan loop umpan balik positif sekresi lendir dengan persistensi peradangan, infeksi, dan kerusakan struktural. Hasil dari kaskade ini adalah obstruksi saluran udara dengan kegagalan ventilasi paru-paru yang diakibatkannya. Manifestasi paru yang tidak dikelola dengan baik adalah penyebab utama kematian pada pasien dengan CF.

Manifestasi pankreas CF sebagian besar disebabkan oleh obstruksi dukula pankreas oleh sekresi yang menebal. Pada perjalanan isi lambung ke dalam duodenum proksimal, kelenjar eksokrin pankreas dipicu untuk mengeluarkan enzim pankreas ke dalam ruang luminal usus kecil. Namun, peningkatan viskositas ekskresi dan obstruksi dukula pankreas menghambat proses ini. PH bersih sekresi berkurang karena penurunan komposisi natrium bikarbonat yang memberikan netralisasi yang lebih rendah dari chyme lambung asam. Chyme pH yang lebih rendah secara efektif mendegradasi enzim pankreas yang mencapai lumen usus. Akibatnya, chyme usus tidak diproses secara enzimatik di usus yang mengakibatkan tinja berminyak patognomonik, sakit perut kolik, dan malabsorpsi nutrisi dari makanan. Secara khusus, vitamin A, D, E, dan K yang larut dalam lemak sangat kurang.

Selanjutnya, autodigestion pankreas dapat terjadi karena enzim ini menargetkan jaringan pankreas. Ini menghasilkan pankreatitis. Dalam kasus kronis yang parah, hal ini dapat menyebabkan kegagalan pankreas endokrin ketika pulau-pulau Langerhans mulai dicerna oleh enzim pankreas yang terperangkap. Dampak jangka panjang dari spektrum penyakit ini meniru diabetes mellitus tipe-1.

Peningkatan viskositas sekresi tidak mengampuni sistem empedu dan hati. Dukula empedu dapat dicolokkan dengan sekresi. Sirosis obstruktif dan hiperbilirubinemia pasca-hati dapat terjadi. Sekunder untuk ini, varises esofagus, splenomegali, dan hipersplenisme dapat terjadi sebagai akibat dari peningkatan tekanan vena portal hati. Penyakit kandung empedu lebih mungkin terjadi sebagai spektrum manifestasi CF ini, dengan hingga 15% dari mereka dengan fibrosis kistik memiliki batu empedu.

Keterlibatan usus biasanya terlihat pada anak-anak dengan mekonium ileus saat lahir dan obstruksi usus di kemudian hari. Penyebab mekonium ileus adalah multifaktorial. Kemungkinan, itu disebabkan oleh peningkatan penyerapan cairan sebagai akibat dari saluran CFTR yang salah dengan dehidrasi isi usus yang menyebabkan sembelit ditambah dengan perubahan isi luminal dari insufisiensi sekunder normal ke pankreas seperti yang dibahas di atas. Obstruksi mekanis secara kronis menyebabkan peradangan dan akhirnya jaringan parut dan pembentukan striktur. Hal ini dapat menyebabkan obstruksi usus lebih lanjut oleh impaksi tinja atau intususception di kemudian hari.

Kelenjar keringat menawarkan kontras yang menarik untuk semua jaringan lain yang mengandung saluran CFTR karena aliran klorida terbalik. Biasanya, kelenjar keringat bergerak klorida dari ruang ekstraseluler ke ruang intraseluler. Dengan demikian, natrium dan air diserap kembali dari jaringan kelenjar keringat ke dalam tubuh. Namun, kegagalan saluran klorida untuk menyerap kembali klorida menyebabkan hilangnya natrium ke permukaan kulit dan kehilangan cairan berikutnya. Hal ini menyebabkan kulit asin patognomonik terlihat dengan fibrosis kistik. Dalam lingkungan yang berkepanjangan atau hangat atau kasus yang lebih parah, ini dapat menyebabkan dehidrasi hiponatromik.

Selain bertindak sebagai protein transpor klorida, interaksi lain dari CFTR telah didalilkan. Dalam membran plasma apikal, CFTR adalah bagian dari perakitan multiprotein di mana tiga asam amino, treonin, arginin, dan leusin, bertindak untuk membasmi protein ke daerah yang dikenal sebagai reseptor tipe PDZ. Daerah PDZ ini telah diamati terjadi pada beberapa protein pensinyalan intraseluler yang terkait dengan membran plasma juga. Ini juga akar CFTR erat dengan transporter lain, saluran ion, reseptor, kinase, fosfatase, molekul pensinyalan, dan elemen sitoskeletal. Interaksi antara CFTR dan protein pengikatnya telah terbukti sangat terlibat dalam mengatur transportasi ion transepitel yang dimediasi CFTR secara in vitro dan in vivo. Tampaknya hubungan dekat ini memungkinkan CFTR untuk memainkan peran penting dalam sel-sel epitel di luar sebagai saluran ion.

Meskipun belum sepenuhnya dipahami, modulasi CFTR dalam penelitian hewan membuktikan bahwa respons inflamasi, pemrosesan pematangan , transportasi ion non-klorida, dan pensinyalan intraseluler terkait dengan fungsinya. Protein lain yang berinteraksi ini adalah pengubah potensial dari fenotip fibrosis kistik dan dapat membantu menjelaskan perbedaan substansial dalam keparahan klinis antara pasien genotipik serupa dengan CF.

Tanda dan Gejala

Fibrosis kistik dapat didiagnosis dalam bulan pertama kehidupan, sebelum gejala berkembang. Tetapi orang yang lahir sebelum skrining bayi baru lahir tersedia mungkin tidak didiagnosis sampai tanda dan gejala CF muncul.

Tanda dan gejala fibrosis kistik bervariasi, tergantung pada tingkat keparahan penyakit. Bahkan pada orang yang sama, gejala dapat memburuk atau membaik seiring berjalannya waktu. Beberapa orang mungkin tidak mengalami gejala sampai usia remaja atau dewasa. Orang yang tidak didiagnosis sampai dewasa biasanya memiliki penyakit yang lebih ringan dan lebih mungkin memiliki gejala atipikal, seperti serangan berulang pankreas yang meradang (pankreatitis), infertilitas dan pneumonia berulang.

Orang dengan fibrosis kistik memiliki tingkat garam yang lebih tinggi dari biasanya dalam keringat mereka. Orang tua sering dapat mencicipi garam ketika mereka mencium anak-anak mereka. Sebagian besar tanda dan gejala CF lainnya mempengaruhi sistem pernapasan dan sistem pencernaan.

Tanda dan Gejala pada Pernapasan

Lendir tebal dan lengket yang terkait dengan fibrosis kistik menyumbat tabung yang membawa udara masuk dan keluar dari paru-paru Anda. Ini dapat menyebabkan tanda dan gejala seperti:

Batuk terus-menerus yang menghasilkan lendir kental (dahak)
Adanya mengi
Intoleransi olahraga
Infeksi paru-paru berulang
Saluran hidung meradang atau hidung tersumbat
Sinusitis berulang

Tanda dan Gejala pada Sistem Pencernaan

Lendir tebal juga dapat memblokir tabung yang membawa enzim pencernaan dari pankreas ke usus kecil Anda. Tanpa enzim pencernaan ini, usus Anda tidak dapat sepenuhnya menyerap nutrisi dalam makanan yang Anda makan. Hasilnya sering:

Tinja berbau busuk dan berminyak
Pertambahan dan pertumbuhan berat badan yang buruk
Penyumbatan usus, terutama pada bayi baru lahir (mekonium ileus)
Sembelit kronis atau parah, yang mungkin termasuk sering mengejan saat mencoba mengeluarkan tinja, akhirnya menyebabkan bagian rektum menonjol di luar anus (prolaps rektal)

Manajemen Penyakit

Fibrosis kistik adalah penyakit sistemik yang memiliki implikasi luas bagi kualitas dan kuantitas kehidupan ketika tidak terkontrol dengan baik. Oleh karena itu, pengobatan harus fokus pada optimalisasi fungsi untuk menghindari kejadian penyakit akut. Ini harus menargetkan mempertahankan fungsi paru-paru dengan secara agresif mengendalikan infeksi pernapasan dan membersihkan saluran udara dari lendir, mengoptimalkan status gizi dengan suplemen enzim pankreas dan multivitamin, dan akhirnya, dengan mengelola komplikasi kesehatan lain yang mungkin timbul. Ini paling baik dilakukan ketika menggunakan pendekatan tim spesialis yang berpengalaman dalam mengelola fibrosis kistik.

Seperti yang dinyatakan sebelumnya, penyakit paru adalah penyebab paling umum kematian pada fibrosis kistik. Dengan demikian, sangat penting untuk memiliki ambang batas yang rendah untuk diagnosis dan intervensi dalam eksaserbasi penyakit paru. Eksaserbasi paru adalah memburuknya fungsi paru-paru karena infeksi. Seringkali ini ditandai dengan sesak napas, kelelahan, batuk produktif, dan demam. Pengujian fungsi paru akan memburuk dari baseline selama eksaserbasi. Setiap penyakit akut harus segera masuk ke fasilitas rumah sakit yang akrab dengan manajemen fibrosis kistik.

Penyakit paru harus dikelola dengan dua tujuan utama: mengobati infeksi dan meningkatkan oksigenasi. P. aeruginosa biasanya menginduksi etiologi infeksi, dan terapi antibiotik harus memiliki cakupan spektrum terhadap patogen ini. Namun, kultur dahak harus diperoleh dan profil sensitivitas diperoleh untuk patogen yang ada. Pedoman CF merekomendasikan setidaknya satu antibiotik untuk menutupi setiap bakteri patogen yang dikultur dari sekresi pernapasan dan dua antibiotik untuk infeksi P. aeruginosa. Eksaserbasi ringan mungkin dapat menerima antibiotik oral, tetapi eksaserbasi yang lebih parah memerlukan penggunaan obat intravena. Antibiotik yang dihirup tidak dianjurkan setiap kali alternatif intravena dimungkinkan. Ventilasi dan oksigenasi harus didukung melalui penggunaan bronkodilator yang dihirup, termasuk albuterol dan ipratropium bromida.

Agen seperti dornase alfa yang dihirup atau saline hipertonik yang dihirup diresepkan untuk mempromosikan pembersihan sekresi jalan napas bersamaan dengan fisioterapi dada. Obat-obatan anti-inflamasi seperti glukokortikoid juga digunakan untuk membantu membuka saluran udara untuk meredakan obstruksi. Pekerjaan pernapasan harus dioptimalkan, memanfaatkan oksigen kanula hidung bila perlu. Ventilasi Bilevel positive airway pressure (BiPAP) mungkin diperlukan untuk mengatasi perangkap jalan napas. Intubasi dengan ventilasi mekanis adalah pilihan tetapi harus dihindari bila memungkinkan dan hanya digunakan ketika kegagalan pernapasan sudah dekat.

Kronis, terapi suportif untuk pasien dengan CF termasuk enzim pankreas biasa, vitamin yang larut dalam lemak (A, D, E, K), mukolitik, bronkodilator, antibiotik, dan agen anti-inflamasi.

Kelas baru obat yang dikenal sebagai terapi modulator CFTR dirancang untuk memperbaiki disfungsi dengan meningkatkan produksi, pemrosesan intraseluler, atau fungsi protein CFTR yang disebabkan oleh gen yang bermutasi. Setiap obat ditargetkan pada disfungsi spesifik yang disebabkan oleh mutasi gen tertentu. Ivacaftor digunakan dalam pengobatan disfungsi kelas 3, di mana mutasi pada G551D adalah penyimpangan utama. Ia bertindak dengan mengikat protein CFTR yang rusak di permukaan sel dan membuka saluran klorida, sehingga mengembalikan fungsi protein yang tepat. Ini adalah obat pertama yang secara langsung berdampak pada saluran protein daripada mengobati efek CF.

Dosis untuk pasien yang lebih tua dari enam tahun adalah 150 mg melalui mulut setiap 12 jam. Pasien yang lebih muda harus menerima dosis berbasis berat badan di mana mereka dengan berat badan kurang dari 14 kg menerima 50 mg melalui mulut setiap 12 jam, dan mereka dengan berat badan lebih besar dari 14 kg harus menerima 75 mg melalui mulut setiap 12 jam. Lumacaftor adalah molekul chaperone yang dirancang untuk memindahkan protein CFTR yang rusak dari organel intraseluler tempat ia diproses dan ke permukaan sel. Dengan demikian, ini efektif dalam genotipe mutasi homozigot delta F508. Secara klinis, obat ini tidak memiliki manfaat jika diberikan sendiri. Namun, ketika dikombinasikan sebagai lumacaptor / ivacaftor telah ditunjukkan dalam studi PROGRESS 92 minggu memiliki manfaat sederhana bagi pasien yang mentolerir obat dalam pengujian fungsi paru dan indeks massa tubuh (BMI). Kombinasi obat ini kemudian disetujui untuk digunakan pada pasien yang lebih tua dari enam tahun.

Dosis adalah dua tablet yang mengandung lumacaftor 200 mg/ivacaftor 125 mg diambil secara lisan setiap 12 jam. Kombinasi obat lain yang saat ini dalam uji klinis adalah tezacaftor/ivacaftor. Tezacaftor, sebagai obat, sangat mirip dengan lumacaftor karena merupakan pendamping protein CFTR yang meningkatkan pemrosesan intraseluler dan perdagangan CFTR. Demikian juga, kemanjuran klinisnya hanya terlihat ketika ditempatkan dalam kombinasi dengan ivacaftor. Obat ini menunjukkan profil keamanan yang baik, dan uji coba EVOLVE dan EXPAND awal menunjukkan profil efek samping yang lebih sedikit dibandingkan dengan lumacaftor/ivacaftor.

Meskipun ada kemajuan besar dalam terapi medis untuk CF, proses penyakit terus maju, dan paru-paru pada akhirnya akan gagal sebelum waktunya dari beban penyakit tanpa intervensi bedah. Transplantasi paru-paru adalah pengobatan pilihan untuk penyakit paru-paru stadium akhir. Waktu transplantasi adalah multifaktorial. International Society of Heart and Lung Transplantation menerbitkan daftar kondisi yang akan digunakan ketika mempertimbangkan rujukan transplantasi dan mempertimbangkan prediksi kelangsungan hidup 5 tahun kurang dari 50%, FEV1 yang telah turun menjadi 30% dari nilai yang diprediksi, FEV1 yang turun dengan cepat meskipun terapi optimal, jarak berjalan kaki 6 menit kurang dari 400 meter, perkembangan hipertensi paru tanpa adanya eksaserbasi hipoksemik, penurunan klinis yang ditandai dengan meningkatnya frekuensi eksaserbasi termasuk kegagalan pernapasan akut yang membutuhkan ventilasi noninvasif, pola pemulihan klinis yang buruk dari eksaserbasi berturut-turut, status gizi yang memburuk meskipun suplementasi, pneumotoraks, atau hemoptisis yang mengancam jiwa meskipun embolisasi arteri bronkial.

Hampir semua transplantasi paru-paru untuk CF akan membutuhkan penggantian kedua paru-paru. Ini karena paru-paru asli yang sakit akan bertindak sebagai sumber sekresi yang terinfeksi yang akan mengancam paru-paru yang ditransplantasikan dan mungkin menyebabkan kegagalan pernapasan. Penting untuk dicatat bahwa transplantasi bukanlah obat untuk CF, tetapi memberikan perpanjangan hidup dan menawarkan bantuan simtomatik yang signifikan.

Daftar Referensi :

Awatade NT, Wong SL, Hewson CK, Fawcett LK, Kicic A, Jaffe A, Waters SA. Human Primary Epithelial Cell Models: Promising Tools in the Era of Cystic Fibrosis Personalized Medicine. Front Pharmacol. 2018;9:1429. [PMC free article] [PubMed]

Cystic fibrosis – Symptoms and causes. (2021). Mayo Clinic; https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/cystic-fibrosis/symptoms-causes/syc-20353700#:~:text=Cystic%20fibrosis%20is%20a%20disorder,mucus%2C%20sweat%20and%20digestive%20juices.

Eschenhagen P, Schwarz C. [Patients with cystic fibrosis become adults : Treatment hopes and disappointments]. Internist (Berl). 2019 Jan;60(1):98-108. [PubMed]5.

Pallin M. Cystic fibrosis vigilance in Arab countries: The role of genetic epidemiology. Respirology. 2019 Feb;24(2):93-94. [PubMed]

Yu, E., & Sharma, S. (2022, August 8). Cystic Fibrosis. Nih.gov; StatPearls Publishing. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK493206/